The best-laid schemes o’ mice an’ men ang aft agley .
De best bedachte plannen van muizen en mensen lopen vaak mis.
Robert Burns (geciteerd in Of mice and men, van John Steinbeck)
Nu weet ik wel dat ook in het nieuwe ADHD Netwerk weinig behandelaars zich bezighouden met ADHD bij proefdieren. Ik kan u geen genuanceerde bespreking van het onderhavig artikel beloven, waar ik toevallig over gestruikeld ben, maar de bevindingen geven toch aanleiding tot stimulerende overwegingen.
De opzet van het onderzoek was de rol van impulsiviteit te bestuderen voor de kwetsbaarheid voor verslaving. Hiervoor werden twee gestandaardiseerde populaties van Sprague-Downey ratten bestudeerd (dank zij Wikipedia weet ik nu dat dit de gebruikelijke laboratoriumratten zijn), één groep opgegroeid in een enriched environment (ER)¸ wat neerkomt op de voor ratten wenselijke situatie van een rijke sociale omgeving door samen in een kooi te zitten, plus een regelmatige verversing van interessante voorwerpen in de kooi.
Vergelijk dit even met de andere groep, die opgroeide in een isolated condition(IC) : 35 dagen in je eentje in een standaard ijzeren kooitje met beperkt uitzicht. Het wordt al gelijk interessant als blijkt dat deze twee groepen bij aanvang van het onderzoek een duidelijk verschil laten zien op de voor dit onderzoek gekozen maat voor impulsiviteit: een prachtige test waarin de ratten-deelnemers geleerd werd te kiezen tussen een kleine hoeveelheid voedsel, die onmiddellijk beschikbaar kwam na het neerdrukken van een hendel, dan wel een grotere hoeveelheid, die pas na een variabele periode van uitstel te voorschijn kwam. De maximale mate van uitstel die de ratten konden verdragen werd als maat voor de impulsiviteit genomen. Meer impulsieve ratten gaan kiezen voor onmiddellijke beloning en hebben dus een lagere MAD (Mean Adjusted Delay). De IC-ratten hadden een significant kortere MAD dan de ER-ratten.
En het wordt nog mooier, maar waarschijnlijk niet leuker voor onze ratten, want vervolgens krijgen ze subcutane injecties met zoutoplossing (als neutrale stimulus), methylfenidaat en dexamfetamine. En dan blijkt dat de MAD van de IC-ratten verlengd wordt met opklimmende doseringen van methylfenidaat en dexamfetamine, terwijl het vermogen tot uitstellen van onze ER-ratten juist afneemt bij injectie van dexamfetamine (overigens niet bij methylfenidaat). Kortweg: bij injectie van psychostimulantia worden de ratten die onder gedepriveerde omstandigheden opgegroeid zijn, minder impulsief, terwijl de impulsiviteit van de ratten, opgegroeid in verrijkte laboratoriumomstandigheden, gaat toenemen met het gebruik van dexamfetamine (akkoord, niet met methylfenidaat).
Wat mij in dit artikel gefascineerd heeft is dat op elegante wijze een mooi en betrouwbaar diermodel voor ADHD werd gecreëerd; door een verandering in externe factoren bleek het mogelijk een rattenpopulatie groot te brengen, die zich onderscheidde door een hogere mate van impulsiviteit (volgens andere testen zouden deze ratten ook concentratieproblemen hebben), die verminderde onder invloed van psychostimulantia, net de medicijnen die eerste keuze zijn bij ADHD. Omnis comparatio claudicat, elke vergelijking loopt wel ergens mank, en natuurlijk zitten mensen nog veel moeilijker in elkaar dan ratten. Daar waar wij ADHD bij mensen als een hoofdzakelijk genetisch bepaalde aandoening beschouwen, met een erfelijkheid geschat op 0.60 tot 0.80, geeft het toch te denken dat dit diermodel tot stand komt door eenzijdige manipulatie van de omgeving. Eerdere ratmodellen voor ADHD bestaan uit gekweekte soorten, zoals de spontaneously hypertensive rats (SHR) of genetisch gemanipuleerde dieren, zoals de DAT (Dopamine Transporter) knock-out muizen. Dit sluit meer aan bij onze ideeën over de erfelijke etiologie van ADHD.
De onvolledige concordantie tussen eeneiige tweelingen bij ADHD wijst er natuurlijk op dat ook bij mensen omgevingsfactoren een belangrijke invloed hebben, waar we nog lang niet het fijne van weten. De moderne hypothesen gaan dan uit van een gene x environment interactie, waarbij een genetische kwetsbaarheid onder invloed van belastende omgevingsomstandigheden tot ADHD leidt. Opmerkelijk is dat het hier beschreven diermodel uitgaat van een neutrale genetische bagage, en tot stand komt zuiver onder invloed van omgevingsfactoren. De ingreep op de omgeving is natuurlijk niet gering: opgroeien in dergelijk gedepriveerde omstandigheden moet natuurlijk tot een ernstige verstoring van de normale ontwikkeling leiden (waarschijnlijk is er dus meer met deze ratten aan de hand dan ratten-ADHD alleen). Toch zijn er makkelijk parallellen te zien met de moeizame opvoedingsomstandigheden, die veel van onze patiënten in hun jeugd meemaken.
Dit diermodel doet veronderstellen dat vroege omgevingsfactoren in staat zijn een verstoring in de hersenontwikkeling teweeg te brengen, die op volwassen leeftijd – ondermeer – resulteert in een grotere impulsiviteit, die beïnvloedbaar is door psychostimulantia. Het mooie van dit onderzoek is dat betere bestudering van dit model ons meer inzicht kan opleveren op welke manier de omgevingsfactoren bijdragen tot het klinische beeld wat wij als ADHD beschouwen. Wordt dus vervolgd.
Literatuur
Perry JL, Stairs DJ, Bardo MT. Impulsive choice and environmental enrichment: effects of d-amphetamine and methylphenidate.
Behav Brain Res. 2008 Nov 3;193(1):48-54.
