Door Pieter-Jan Carpentier, Psychiater, Reinier van Arkelgroep
De meeste patiënten met ADHD en hun behandelaars hoeven niet meer overtuigd te worden van het feit dat ADHD erfelijk is, maar op welke manier ADHD overgeërfd wordt, is nog verre van ontrafeld. Met een berekende erfelijkheid (de mate van fenotypische variatie) van 70 tot 80% is ADHD in hoge mate erfelijk, maar ondanks de ontsluiting van het menselijk genoom en het beschikbaar komen van verfijnde laboratoriumtechnieken is de genetica van ADHD nog steeds een veelbelovend maar frustrerend onderzoeksobject.
De eerste onderzoeken zijn vooral gericht geweest op het opsporen van specifieke veranderingen in de genetische code (SNP: single nucleotide polymorphisms), met name in genen die te maken hebben met de bij ADHD betrokken neurotransmittersystemen. Dit heeft een rijke onderzoeksliteratuur opgeleverd van steeds meer nieuwe genvarianten die bij de erfelijkheid van ADHD betrokken zijn maar elk op zich een minimale impact hebben (met een Odds Ratio van maximaal 2 hebben dragers van dit gen hoogstens een verdubbelde kans tov niet-dragers om ADHD te krijgen). De tot nu toe opgespoorde kandidaatgenen kunnen slechts 2 tot 4% van de variatie in symptomatologie verklaren. De toepassing van genoombrede opsporingsmethoden (GWAS: Genome Wide Association Study) heeft wel wat nieuwe kandidaatgenen opgeleverd, maar dit globale plaatje is niet veranderd.
Een waarschijnlijke verklaring is dat de erfelijkheid van ADHD (en andere psychiatrische aandoeningen) veel heterogener is, wat betekent dat belangrijke afwijkingen in het genoom veel specifieker en individueler zijn en slechts voorkomen in enkele families (en op die manier bij onderzoek in grotere groepen niet opvallen).
Een nieuwe benadering is het opsporen van CNP’s (Copy Number Variants). Dit is een, veel voorkomende structurele vorm van variatie in het menselijk genoom, waarbij bepaalde stukken weggevallen of gedupliceerd zijn. Kleinere CNV’s blijken veel voor te komen in de algemene bevolking, maar grotere CNV’s (waarbij grotere stukken van het genoom veranderd zijn) hebben een sterkere invloed op het fenotype. En deze grotere afwijkingen blijken met een verhoogde frequentie voor te komen bij aandoeningen zoals autisme, mentale retardatie en schizofrenie (Bassett, 2010). Door de grotere variatie in CNV’s (in grootte en in aantal duplicaties) zijn voor het opsporen ervan meer verfijnde technieken nodig.
Voor het hier besproken project hebben de onderzoekers wijze lessen gehaald uit eerdere ervaringen en ze zijn erg zorgvuldig te werk gegaan. De onderzoeksgroepen (een Brits geboortecohort, met 410 ADHD-kinderen en 1156 controles) en een IJslandse populatie (met 825 ADHD-patiënten en 35243 controles) zijn op systematische wijze geëvalueerd en beschreven. Het opsporen van de CNV’s gebeurde met 2 verschillende methoden, en enkel de afwijkingen die met beide methoden geïdentificeerd waren, werden voor de analyse gebruikt.
Zeldzame (voorkomend in minder dan 1% van de bevolking), grotere (> 500 kb) CNV’s bleken dubbel zo vaak voor te komen bij ADHD-patiënten (in een frequentie van 0.156 per patient) als bij controles (frequentie 0.075). De hoogste frequentie werd gevonden bij patiënten die naast ADHD ook een mentale handicap hadden (frequentie 0.424). Wat verder opviel is dat deze structurele afwijkingen vooral voorkwamen op loci in het genoom, waar eerder al CNV’s waren aangetoond bij patiënten met autisme en schizofrenie. Van 12 ADHD patiënten (zonder mentale handicap) was ook genetisch materiaal van de ouders beschikbaar, wat het mogelijk maakte de oorsprong van de CNV’s op te sporen. In 8 gevallen was de afwijking al bij een van de ouders aantoonbaar, bij de 4 overige gevallen ging het om een nieuwe mutatie bij de patiënt zelf.
Dit zorgvuldig uitgevoerde onderzoek heeft nogal wat implicaties. In de eerste plaats is hiermee de erfelijkheid van de stoornis eens te meer bevestigd, wat de validiteit van de diagnose verder onderbouwd (en dat blijkt toch nog steeds nodig). Het onderzoek illustreert ook de grote genetische diversiteit en heterogeniteit van ADHD, waardoor het zo moeilijk is gemeenschappelijke genetische factoren te identificeren. Sommige afwijkingen komen enkel in de aangedane families voor, en sommige zijn de novo mutaties.
Het gegeven dat een aantal van de betrokken loci bij ADHD overeenkomen met die bij autisme en schizofrenie herinnert ons eraan hoe weinig we nog weten van de pathogenese van deze verschillende aandoeningen: ziektebeelden die voor onze klinische blik duidelijk verschillend zijn blijken genetisch veel dichter bij elkaar te liggen. Meer informatie over de context (zowel de genetische context, dus ook het genoom van de ouders en de familie, als de letterlijke omgevingsfactoren) moet ons helpen de stukjes van de puzzel uiteindelijk op hun plek te krijgen.
Williams NM, Zaharieva I, Martin A e.a. Rare chromosomal deletions and duplications in attention-deficit hyperactivity disorder: a genome-wide analysis. Lancet. 2010 Oct 23;376(9750):1401-8.
Aanbevolen literatuur
Bassett AS, Scherer SW, Brzustowicz LM. Copy number variations in schizophrenia: critical review and new perspectives on concepts of genetics and disease.
Am J Psychiatry. 2010 Aug;167(8):899-914. Lezenswaard in dit artikel is vooral de toelichting over CNV’s en hun betekenis voor de erfelijkheid van psychiatrische stoornissen.
